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医学硕士论文

法莫替丁胃内漂浮型缓释片的研究

时间:2013-1-12 19:26:54  作者:60论文网  来源:www.60lw.com  查看:51  评论:0


前  言

1 研究目的与意义
   消化系统疾病是常见多发病,同时也是一种极易复发的慢性病,尚未有彻底根治的有效手段,这已成为医药领域研究的重点课题之一。据统计:全球消化系统的发病率占人类的10~12%,我国城镇消化系统的发病率为11.43%,与欧美许多发达国家基本相似。由于饮食结构的特点,我国南方城市和西南地区居民的患病率偏高,而中老年人消化性溃疡的发生率较多,每年有数千万胃肠道病患者采用药物治疗。
   据中国医药商业协会统计:我国2001年各类药品的纯销售额为1530亿元,由于用药结构的调整,消化系统用药已显示出强劲的增长势头,共320个品种,占药品销售额的9.55%,为146亿元。消化系统用药的另一特点是在零售市场中表现格外突出,南方医药经济研究所零售分析系统的数据表明,2002年上半年,消化系统用药占化学药品零售额的16.27%,仅次于抗感染药居于第二。
   在我国消化系统治疗药物中,传统中成药的市场份额相对较小,尚不足该类药品总量的1/3,主要是由于中成药疗效不明确,显效率低,常作为胃肠调理保护性辅助用药。而临床上的西药已趋于成熟,抗溃疡药、胃粘膜保护剂是目前国内消化系统用药的中流砥柱,市场占有率已达62.35%,在国内抗溃疡药市场占据着主导地位,已成为大众认知的药品。
   目前在抗溃疡抑酸剂药物市场上,已形成了由组胺H2受体拮抗剂(H2 receptor antagonist,H2RA)、质子泵抑制剂类和胃粘膜保护剂三足鼎立的局面。组胺H2受体拮抗剂:西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等目前已广泛用于临床。随着新药成果转化率的不断提高,组胺H2受体拮抗剂价格连续下调,百姓得到了实惠的同时,也展示出组胺H2受体拮抗剂较好的市场前景。
   消化性溃疡(PU)是一种常见的慢性全身性疾病,分为胃溃疡(GU)和十二指肠溃疡(DU)。卓-埃(Zollinger-Ellsion)综合症是胰腺非B细胞瘤,能分泌大量胃泌素所致。大量胃泌素可刺激壁细胞增生,产生大量胃酸,使上消化道经常处于高酸环境,导致胃、十二指肠球部及不典型部位发生多发性溃疡。目前主要的治疗药物之一为组胺H2受体拮抗剂(H2 receptor antagonist,H2RA)。
   H2受体拮抗剂选择性地竞争结合壁细胞膜上的H2受体,使壁细胞内cAMP产生,胃酸分泌减少。H2受体拮抗剂不仅对组胺刺激的酸分泌有抑制作用,尚可部分地抑制胃泌素和乙酰胆碱刺激的酸分泌。临床研究证明,H2受体拮抗剂在缓解消化性溃疡症状,促进溃疡愈合和减少复发方面均有明显效果。多数病例在用药后5~7天症状改善,2~4周内症状消失。H2受体拮抗剂是相当安全的药物,严重不良反应的发生率很低。文献报道,组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸分泌的相对能力相差20~50倍,以甲氰咪胍最弱,法莫替丁最强,相应的抑制50%五肽胃泌素刺激的酸分泌所需的有效血浓度(EC50),以甲氰咪胍最高,法莫替丁最低,在常规剂量下,血浓度超过EC50的时间甲氰咪胍约6 h,其他两种约10 h[1-5]。近20年的临床应用证明,H2RA维持治疗法是预防溃疡复发的主要措施,它可使溃疡的复发率从50%~70%降至20%~25%,显著减少并发症,且安全性高。
    法莫替丁是继西咪替丁和雷尼替丁后的第三代具有特异性的组胺H2受体拮抗剂,其作用强度比第一代组胺H2受体拮抗剂西咪替丁大30~100倍,比第二代组胺H2受体拮抗剂雷尼替丁大6~10倍,作用时间较西咪替丁和雷尼替丁长约30%yzc666,yzc666亚洲城,www.yzc666.com。法莫替丁作为一种高效、长效的新型组胺H2-R拮抗剂,选择性阻断胃腺体壁细胞的H2-R,作用快,与H2-R结合能力强,是强有力的胃酸分泌抑制剂,促进粘膜糜烂和溃疡的愈合,对消化性溃疡和卓—埃(Zollinger一Ellsion)综合症均有良好的疗效。
   法莫替丁于1985年由日本山之内公司研制开发成功,在日本首次以商品名Gaston上市,同年被FDA批准在美国上市,美国Merck公司于1986年获准生产以来,已在80多个国家和地区广泛应用于临床消化系统疾病,预防应激性溃疡[7]。
   法莫替丁在体内代谢过程不受食物影响,由于不经肝脏细胞色素P450酶代谢[8],对经该酶系代谢药物的药动学特征没有影响,所以不影响茶碱、苯妥英、华法林及地西泮等的代谢,也不影响普鲁卡因胺等的体内分布[9]。法莫替丁经安全性评价均未证明有致癌性、致突变性和致畸性。根据临床观察,本药不良反应甚微,少数患者有口干、头晕、失眠、便泌、腹泻、皮疹。偶有白细胞减少,轻度转氨酶增高等[10]。3.2 胃内漂浮型缓释片的特点
   理想的胃内漂浮性缓释片应具有[43]:①在体温状态下,片剂接触胃液后,表面能水化形成凝胶屏障,并膨胀保持原有片剂形态;②片剂的组成利于片剂在胃内滞留,保持漂浮状态,即片剂的密度小于1;③药物的性质、用量、辅料的选择都能符合胃内滞留片要求的体内外释药特性,能缓慢溶解、扩散,能维持胃内较长时间释药,一般能达到5~6h。
3.3 胃内漂浮型缓释剂型的缺点
   胃内漂浮型缓释剂型在进行体内试验时,发现漂浮制剂的体内行为受食物、体位、运动等的影响很大,胃内的漂浮性能常常不稳定。其药动学参数的设定,往往是根据健康人的平均值,在患者体内药动学特征有所改变,不能及时调节,其所含的药量比相应一次剂量的普通制剂多,必须避免或减少突释。而且工艺复杂,从设计到生产费用均比较昂贵[44]。
4 影响漂浮性能的因素
   胃漂浮缓释制剂成败的关键在于其在胃内能否达到预期的漂浮效果能否延长胃内滞留时间,不仅是初浮力,更重要的是持续浮力。如果不能呈漂浮状态,仅相于一个普通的缓释骨架片。剂型和生理方面的因素均能响漂浮的性能,了解这些影响因素对制剂的设计内研究均有重要指导意义。
4.1 骨架材料的选择
   胃内漂浮制剂的骨架材料为亲水凝胶骨架片材料,密度小于1,这种特殊的亲水凝胶或其混合物组成的制剂,遇胃液时能形成胶体膜,并滞留在胃内,以控制片内药物的溶解、扩散速率。Gerogiannnis VS等[45]研究了各种材料的膨胀与漂浮性能, 认为水凝胶材料分子量越大, 水化速度越慢, 漂浮性能越好, 并建议选择分子量大及疏水性能好的材料以提高漂浮性能。其中羟丙甲基纤维素(HPMC),商品为Methocel(Dow Chemical),有K、E、F系列,规格有100、4M、15M、100M,粘度为别为100、4000、15000、100000厘泊。其中K系列含较多的亲水性取代基——羟丙氧基,而F系列含较多的疏水性取代基——甲氧基。分子量越大,粘度越大,水化速度越慢,漂浮性能越好;疏水性越强,漂浮性能越好。此外,常用的骨架材料尚有羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)等。
4.2 其他辅料的选择
   单用亲水凝胶,有时不能达到预期的漂浮性能。为了提高漂浮能力,添加疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类作为助漂剂,如十六醇、十八醇、硬脂酸、蜂蜡等,这些物质本身比重小,且有一定疏水性,能降低骨架的水化速度,但用量太大影响药物释放;还可以加发泡剂, 如在制剂中加入一些碳酸盐 (如MgCO3,NaHCO3)或碳酸盐与酸性物质如枸橼酸联合使用,遇胃酸产生CO2气体, 并包被于表面凝胶层, 有助于减轻制剂密度, 增加漂浮力。另外, 为调节释药速度,可加入可溶性成分乳糖、甘露醇等。
4.3 制备工艺
   漂浮制剂可以装胶囊, 也可以压片,但以不经制粒,全粉末直接成型为宜。因为如采用制颗粒法,将破坏干粉所具有的孔隙,影响制剂的密度和水化漂浮。压片时 压力太大,使干制剂的密度增大,片剂的漂浮性能将会受到影响。
4.4 制剂的密度和持浮力 
   成功的HBS型漂浮制剂服用后应当立即或短时间内浮向胃液面。显然制剂的密度越小, 越利于漂浮。然而漂浮制剂在被胃液润湿后, 所能维持的持续浮力亦很重要。最初通过测定干制剂的密度来预测漂浮制剂体内漂浮性能, 但采用影像技术研究体内过程时发现较低密度的干制剂并不能充分保证体内滞留时间的延长, 得到了颇具争议的结果[46,47]。建议以持浮力或漂浮力时间曲线下面积作为衡量漂浮性能的标准, 进行体内实验的漂浮制剂不能仅测定密度, 还必须进行持浮力测定后才能用于体内实验。
4.5 生理因素
   胃内食物对漂浮制剂的胃内滞留时间有极显著的影响。在禁食状态下,漂浮与非漂 浮制剂胃内滞留时间均小于1.5 h。而在饮食状态下,漂浮制剂约2.4~4.8 h, 有显著性差异。体位对漂浮也有明显影响:在立位时漂浮制剂能持续漂浮于胃液上, 而非漂浮制剂服后立即沉入胃底;仰卧位,漂浮和非漂浮制剂的胃内滞留时间无明显差异,漂浮制剂较非漂浮制剂更易于排空[48]。
5 胃内漂浮测定
   现有多种技术应用于漂浮制剂在胃内的状态、位置、滞留时间。如X-射线法和γ闪烁照相法、胃镜检查法、磁标记检测、超声波检查法等。
6 展望
    胃内漂浮型缓控释制剂从出现到现在已经很多年了,这种制剂的发展趋势不仅体现在新技术和新材料的应用上,也体现在多种制剂技术的组合上。作为一代新型缓控释制剂,胃内漂浮型制剂不仅可以促进药物的吸收,而且还可以起到胃部靶向的作用。因此,开发胃内漂浮型缓释剂对具有重要的现实意义。


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